COVID-19 salgını dünya genelinde çok fazla sayıda insanın hastalanmasına ve bir milyondan fazla insanın ölümüne sebep olmuş hala da olmaya devam etmektedir. SARS-CoV-2 virüsünün neden olduğu hastalığın klinik belirtileri, hiç belirti göstermeyenden hafif belirti gösterene, çok hızlı ilerleyen ve solunum yetmezliğinden ölüme kadar değişen şiddettedir. Pandeminin başlarında, ileri yaş, cinsiyetin erkek olmasının önemli bir risk faktörü olmasının yanı sıra kalp-damar hastalığı, yüksek tansiyon gibi bazı komorbiditelerin de hastalığın şiddetini arttırdığı düşünülmekteydi. Ancak bu risk faktörlerinin hiç biri neden bazı kişilerde hiç veya hafif belirti varken diğerlerinde belirtilerin çok şiddetli geliştiğini tam olarak açıklamıyordu. Geriye tek bir açıklama kalmıştı: genetik risk faktörleri hastalığın ilerlemesinde rol oynayabilirdi. Önceki bir çalışma şiddetli COVID-19 ile ilişkili iki genomik bölge tanımladı: 3. kromozomda altı genlik bir bölge ve 9. kromozomda ABO kan gruplarını belirleyen gen kümesi. 3. Kromozom üzerindeki bölgenin, şiddetli COVID-19 ile ciddi bir biçimde ilişkili olan tek bölge olduğu genom düzeyinde belirlendi.
Kan damarlarımızda dolaşan (Periferik) kanda tespit edilebilen proteinlerin bazıları COVID-19’a duyarlılığı veya hastalığın ciddiyetini belirleyebilir. Ancak, dolaşımdaki proteinlerin hangisinin bu işle görevli olduğunu anlamak zordur; ayrıca üretimini bizzat COVID-19’un kendisi başlattığından bir sürü faktör ve süreç de işin içine girecek demektir. Dolaşımdaki proteinlerin COVID-19 duyarlılığını ve şiddetini tanımlayan büyük ölçekli Mendelian randomizasyon (MR) çalışması yürütülmüş (1) ve dolaşımdaki yüzlerce proteini hızlı bir şekilde taranmıştır. SARS-CoV-2 bulaşmış 28.461 bireyde dolaşımdaki 931 proteinin genetik belirteçleri tespit edilerek bunları kodlayan genlerden sadece birinde tek nükleotid polimorfizmine rastlanmıştır. OAS1 3. kromozomda altı genlik kümenin ürünüdür ve 9. kromozomda ABO kan gruplarını belirleyen gen kümesi olarak adlandırılan gen kümesi ile yakın temas halindedir. OAS1 gen kümesinin ifade (expression) seviyesindeki artışın COVID-19 ölümlerinin veya ventilasyonların azalmasıyla, COVID-19 sebebiyle hastaneye yatışta ve COVID-19 duyarlılığında azalmayla da ilişkili olduğu görüldü. Daha sonra COVID-19 geçiren 1039 hastanın plazma örneklerinde OAS1 ifadesiyle üretilen protein seviyeleri ölçüldüğünde miktarının çok fazla arttığı COVID-19’a karşı hastaneye yatmaya gerek kalmayacak şekilde ciddi koruma sağladığı ve virüse karşı duyarlılıkta artma olduğu tespit edildi. Şaşırtıcı olan, OAS1’in bir Neandertal izoformu olması ve korumayı onun sağladığının anlaşılmasıydı. Fosfodiesteraz-12 inhibitörleri gibi mevcut ilaçlar OAS1’in sentezini artırdığından COVID-19 duyarlılığı ve şiddeti üzerinde etkili ajandır.
Öte yandan, solunabilir (buhar halde; nebülize) interferon beta-1b verilen hastalarda belirtilerin hızla düzeldiği bütün ölümlerin verilmeyen gurupta meydana gelmesi ilginçtir. Buhar haldeki interferon-1-beta’nın Akciğerlerde daha yüksek doku nüfuzuna ulaşması gelişmiş antiviral aktiviteyle sonuçlanmış olabilir. Dahası, bir pro-enflamatuar (iltihap teşvikçisi) olan sitokinin hastalığın iltihaplı fazında uygulanmasının fayda yerine zarar verdiği anlaşıldığından uygulama zamanlamasının yanlış seçilmiş olabileceği düşünülür önceleri. Ancak kısa bir süre sonra bunun böyle olmadığı ortaya çıkar; sebep daha da önemlidir: interferon takviyesinin etkisi ata soyuna (kökene) göre değişebilmektedir. Farklı kökenden gelenler OAS1’in daha aktif olan p46 izoformunu farklı miktarlarda sentezleme kabiliyetine sahiptir. Çalışma p46 izoformunu daha fazla sentezleme kabiliyetine sahip bir toplum olan Avrupa kökenli bireylerle sınırlı olmasına rağmen ölen hastaların % 61’i Afrika veya Asyalı, % 17’si Latin Amerika kökenliydi yani OAS1’in p42 izoformunu ifade (ekspresyon) eden bireyler İngiliz kökenli değildi, işte bu İlginçti. İnterferon beta-1b’yi soluyanların % 80’i Birleşik Krallık’taki beyaz hastalardı ve iyileşen de onlardı. Bu, interferon beta-1b’nin farklı soydan gelen toplumlarda farklı genetik varyantların olması sebebiyle ölüm oranlarının farklı etnisitelerde farklı derecede olacağını işaret etmektedir ki ABO kan proteinleri de bu gurup etkenlerden biridir.
İnsan vücudunda virüslere karşı savaşta kullanılacak protein ve protein tabiatlı enzimler üretilmektedir. Bunları kodlayan genlere OAS genleridir. Ancak genetik yapımızdaki farklılıklar viral enfeksiyona ve virüsün tetiklediği bozukluklara yatkınlığımızı etkiler. OAS genleri virüslere karşı doğal savunmanın önemli silahlarından biri olan 2, 5-oligoadenilat sentetaz (OAS) adlı antiviral enzimi kodlar. Bu enzim, adenozin trifosfatın (ATP) kullanıldığı 2′- nükleotidil transfer reaksiyonlarıyla 2′, 5′ -oligoadenilatları sentezler. Ardından 2, 5 -oligoadenilatlar da üretilmiş ama aktifleştirilmemiş olarak stokta bekleyen (Latent) ribonükleazı aktive eder. Çalışmaya başlayan ribonükleaz doğruca viral RNA’ya yapışarak yapısını bozar (degradation) böylece virüsün replikasyonunun (çoğalmasının) durmasına neden olur. OAS aktivitesi virüs varlığıyla ilişkilidir. Yani hücreye virüsün girmesi OAS’ı aktifler. Savunma bu kadar ciddi ve dakik çalışıyorsa neden hastalanırız peki?
İki ebeveyn ve iki çocuktan oluşan 83 ailenin analizinde ebeveyn-çocuk çiftlerinde (P< .0001) ve kardeş çiftlerinde (P< .0044) bazal aktivite arasında önemli ilişki olduğu gözlemlenmesine rağmen eşler arasında bu ilişki gözlenmemiştir. Bu, basal aktivite üzerinde güçlü bir genetik kontrolün olduğunu düşündürür. OAS1 gen kümesindeki 15 belirteçle bazal aktivite arasındaki ilişkide en güçlü olanı 7. eksonda yerleşen yamanın mRNA’da atlanarak (splice) diğer parçaya yapıştırıldığı bölgedeki (AG veya AA) A>G tek nükleotid polimorfizmidir. Bu olağandışı polimorfizmde, G alleli, yüksek enzim aktiviteli kişilerde düşük enzim aktivitesine sahip olanlara göre daha yüksek bir gen frekansına sahiptir (0.44’e karşı 0.20). Enzim aktivitesi GG, GA ve AA genotipleri arasında doza bağlı olarak değişiklik gösterir. Allel G, daha önce tarif edilen p46 enzim izoformunu üretirken, A alleli yama bölgesini çıkarır ve çift fonksiyonlu bir antiviral/ proapoptotik p48 izoformu ve yeni bir p52 izoformu üretir. Bu genetik polimorfizm, OAS1’i, bir insan geninin konakçının viral enfeksiyona duyarlılığını etkileyen en mükemmel örneği haline getirir.
Bu uzun haplotipler soyu tükenmiş hominidler Neandertallerden veya Denisovalılardan gelen gen akışına göre 40.000-60.000 yıl önce insan toplumlarına girmiştir. Bu varyantlara Afrika dışı toplumlarda > 0,98 sıklıkla rastlanırken Afrika toplumlarında neredeyse hiç rastlanmaz. Bu varyantların her ikisine de bir Neandertal olan Hırvatistan Vindija’da bulunan hominidin genomunda homozigot formda rastlanmıştır. Yaklaşık 50.000 yaşındaki bu Neandertal
Güney Avrupa’nın 13 tek nükleotid polimorfizminden sorumlu olduğu anlaşılmıştır ki OAS1 bunlardan biridir. Diğerleri ise Denisovan ve Chagarsky Neandertalleridir ve Altay Neandertali kökenlidir. Bu bakımdan Avrasyalılarda bu varyantın oranı % 60 iken Avrupalılarda % 30, Güney Asya, Latin Amerikalılarda % 4’tür.
Peki, en çok kimlerde var? Bu dört Neandertal’in ortak yolu nereden geçiyorsa orada olmalı! Afrikadan çıkış yolu Suriye yoluyla Türkiye, Türkiye’den de hem Doğuya hem Batıya dağılmadır. Demek ki Araplar, Suriye Araplarında, hastalanan göremeyeceğiz! Bizde % 60. En çok ölümler Bangladeş, Pakistan, İran hattında olacak demektir ki İngiltere’deki ölümlerin nerede ise % 90’i bu bölge kökenlilerdedir.
Şu COVID19 çok ciddi hayırlı bir iş eyledi inanın; en azından Adem’den önce insanların var olduğunu anlatması babından. Tanrının işlerine karışıp onu sınırlayamayacağımızı, sınırlandıramayacağımızı, Onun namütenahi olduğunu OAS1’in otta da, mayada da, maymunda da olduğunu bize öğretti. Yaratılışın bir ve ortak olduğunu bir kere daha yüzümüze vurdu da anlayan nerede? Ey gebeş Siyasi İslamcılar şimdi ayıklayın bakalım pirincin taşını…
OAS1’in işaret ettiğini Kur’an şöyle haykırıyor (İnsan Suresi 1. Ayet): “İnsanın üzerinden onun adının anılmaya değer bulunmadığı çok uzun bir süre geçmiştir!”
